La sindrome di Takenouchi-Kosaki è un disordine dello sviluppo congenito complesso autosomico dominante altamente eterogeneo che colpisce più sistemi di organi. Il fenotipo di base comprende uno sviluppo psicomotorio ritardato con disabilità intellettiva variabile, caratteristiche facciali dismorfiche e difetti cardiaci, genito-urinari ed ematologici o linfatici, inclusi trombocitopenia e linfedema. Altre caratteristiche possono includere anomalie nell'imaging cerebrale, anomalie scheletriche e infezioni ricorrenti. Alcuni pazienti hanno un decorso della malattia più lieve che ricorda la sindrome di Noonan.
Caratteristiche Genetiche :
I pazienti con con macrotrombocitopenia, linfedema e ritardo dello sviluppo portarono la stessa mutazione eterozigote de novo missenso nel gene CDC42. Sulla base della modellistica molecolare, dell'impatto funzionale previsto e degli studi funzionali in vitro, le mutazioni sono state classificate in 3 gruppi principali, che sono stati tutti considerati patogeni.
Correlazione genotipo/fenotipo :
Basandosi su modelli molecolari, impatto funzionale previsto e studi funzionali in vitro, le mutazioni identificate, sono stati classificati in 3 gruppi principali. Le mutazioni del primo gruppo (Y64C; R66G, ; e R68Q) si sono verificate nel dominio switch II, che media il legame del CDC42 con effettori e regolatori e si prevede che interferiscano con l'attività catalitica della GTPase e / o la sua capacità di trasdurre la segnalazione. Le mutazioni del gruppo I erano associate a una forma sindromica di trombocitopenia.
Le mutazioni del secondo gruppo (C81F ; S83P ; e A159V) SONO situate all'interno o vicino alla tasca di legame nucleotidico e si è previsto che promuovessero un rapido ciclo GDP / GTP, favorendo uno stato iperattivo legato al GTP. Le mutazioni del secondo gruppo erano associate a un disturbo dello sviluppo variabile caratterizzato da evidenti caratteristiche dismorfiche simili a una Rasopatia.
Le mutazioni del terzo gruppo (I21T, ; Y23C; e E171K,), situate in residui previsti per interrompere le interazioni con effettori contenenti un motivo CRIB (Cdc42, legame interattivo Rac), erano associate a un fenotipo più lieve simile alla sindrome di Noonan.
Gli studi in vitro di mutazioni selezionate usando proteine ricombinanti hanno dimostrato effetti variabili sulla funzione CDC42, incluso l'alterazione del passaggio tra gli stati attivo e inattivo della GTPase e / o influenzando l'interazione del CDC42 con gli effettori. Le mutazioni del primo gruppo presentavano un'interazione difettosa con le proteine partner testate, le mutazioni del secondo gruppo mostravano un comportamento iperattivo variabile e le mutazioni del terzo gruppo mostravano un legame perturbato con gli effettori.
Una mutazione specifica (E171K), che interessa solo uno delle due isoforme del CDC42 e che ha un legame specifico con il WASP, ha prodotto un fenotipo clinico complessivamente più lieve che fenocopiava la sindrome di Noonan. Gli studi condotti hanno dimostrato che le mutazioni hanno causato un'interruzione variabile dei processi di sviluppo, con alcune mutazioni che agiscono come un guadagno di funzione e altre che agiscono come ipomorfi. In generale, le mutazioni del secondo gruppo hanno sovraregolato percorsi multipli di segnalazione. Nel complesso, i risultati hanno indicato che CDC42 funziona in una vasta gamma di processi di sviluppo.
Test Genetici Disponibili :
Lo Staff / The Staff
American Europen Medical Center
Direttore del sito : Daniel Viennese
Nessun commento:
Posta un commento
I commenti sono ben accetti, purché non vengano meno le norme del buon senso.
Grazie
Lo Staff / The Staff
American Europen Medical Center
(americaneuropeanmedicalcenter.blogspot.com)
Direttore del sito : Daniel Viennese