American European Medical Center : Sindrome Di Noonan

Caratteristiche Cliniche :

La sindrome di Noonan (NS) è caratterizzata da facies caratteristiche, bassa statura, congenita, difetto cardiaco e ritardo dello sviluppo di grado variabile. Altre caratteristiche possono essere collo largo o palmato, forma toracica insolita con pectus carinatum superiore e pectus excavatum inferiore, criptorchidismo, vari difetti della coagulazione, displasia linfatica e anomalie oculari. Sebbene la lunghezza alla nascita sia normodimensionale, l'altezza finale dell'adulto si avvicina al limite inferiore della norma. Le cardiopatie congenite si verificano nel 50% -80% degli individui. La stenosi della valvola polmonare, spesso con displasia, è il difetto cardiaco più comune e si riscontra nel 20% -50% degli individui.

La cardiomiopatia ipertrofica, riscontrata nel 20-30% degli individui, può essere presente alla nascita o svilupparsi durante l'infanzia o l'infanzia. Altri difetti strutturali includono difetti del setto atriale e ventricolare, stenosi dell'arteria polmonare del ramo e tetralogia di Fallot. Fino a un quarto delle persone affette hanno una lieve disabilità intellettiva e le disabilità del linguaggio in generale sono più comuni nella NS che nella popolazione generale.

Diagnosi :

La NS viene diagnosticata per motivi clinici osservando le caratteristiche principali. Gli individui affetti hanno normali studi cromosomici . Test genetici molecolari identifica una variante patogena in PTPN11 nel 50% dei colpiti individui, SOS1 in circa il 13%, RAF1 e RIT1 ogni a 5%, e KRAS in meno del 5%. Altri geni segnalati - in cui sono state riscontrate varianti patogene che causano la sindrome di Noonan in meno dell'1% dei casi includono BRAF , LZTR1 , MAP2K1 e NRAS . Diversi geni aggiuntivi associati a una sindrome di Noonan simile fenotipo in meno di dieci individui sono stati identificati.

Trattamento delle manifestazioni:

le anomalie cardiovascolari nella NS sono generalmente trattate come nella popolazione generale. Le disabilità dello sviluppo sono affrontate da programmi di intervento precoce e strategie educative personalizzate. Il trattamento per emorragie gravi è guidato dalla conoscenza della carenza del fattore specifico o dell'anomalia dell'aggregazione piastrinica. Il trattamento con ormone della crescita (GH) aumenta la velocità di crescita.

Sorveglianza: monitoraggio delle anomalie riscontrate in qualsiasi sistema, in particolare anomalie cardiovascolari.

Consulenza genetica :

La NS è spesso ereditata in modo autosomico dominante . Mentre molti individui con NS autosomica dominante hanno una variante patogena de novo , un genitore affetto è riconosciuto nel 30% -75% delle famiglie. Il rischio per fratelli e sorelle di un probando con NS autosomica dominante dipende dallo stato genetico dei genitori: se un genitore è affetto, il rischio è del 50%; quando i genitori non sono clinicamente interessati, il rischio per i fratelli di un probando sembra essere basso (<1%). Ogni bambino di un individuo con sindrome di Noonan autosomica dominante ha una probabilità del 50% di ereditare la variante patogena. La NS causata da varianti patogene in LZTR1 può essere ereditata in un autosomico dominante o in un autosomico recessivomaniera. I genitori di un individuo con NS autosomica recessiva sono in genere eterozigoti (cioè hanno una variante patogena LZTR1 ) e possono essere asintomatici o avere lievi caratteristiche di NS. Se entrambi i genitori sono eterozigoti per una variante patogena LZTR1 , ogni fratello di un individuo affetto ha una probabilità del 25% di essere affetto, una probabilità del 50% di avere una variante patogena LZTR1 (che può essere associata a lievi caratteristiche di NS), e una probabilità del 25% di non essere influenzato. Il test prenatale è possibile se le varianti patogene correlate a NS sono state identificate in un membro della famiglia affetto.

Diagnosi :

La sindrome di Noonan (NS) deve essere sospettata in soggetti con le seguenti caratteristiche chiave:

Facies caratteristici. L'aspetto facciale di NS mostra un cambiamento considerevole con l'età, essendo più evidente nella giovane e media infanzia e più sottile nell'adulto. Le caratteristiche principali trovate indipendentemente dall'età includono orecchie ribassate, ruotate posteriormente con eliche carnose; iridi vivaci blu o blu-verde; e gli occhi che sono spesso distanziati, inclinati verso il basso e con pieghe epicantali e pienezza o cadenza delle palpebre superiori (ptosi).
Bassa statura
Difetto cardiaco congenito, stenosi della valvola polmonare più comunemente, difetto del setto atriale e / o cardiomiopatia ipertrofica
Ritardo dello sviluppo di grado variabile
Collo largo o palmato
Insolita forma toracica con pectus carinatum superiore, pectus excavatum inferiore
Capezzoli largamente regolati
Criptorchidismo nei maschi
Altro:

Difetti di coagulazione Schermi di coagulazione (ad es. Tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale attivato, conta piastrinica e tempo di sanguinamento) possono mostrare anomalie. Test specifici dovrebbero identificare il particolare difetto di coagulazione, come la malattia di von Willebrand, la trombocitopenia, vari difetti del fattore di coagulazione (fattori V, VIII, XI, XII, proteina C) e disfunzione piastrinica.
Displasie linfatiche di polmoni, intestino e / o estremità inferiori

Stabilire la diagnosi :

La diagnosi di NS viene stabilita in un probando con una variante patogena eterozigote in uno dei geni elencati nella Tabella 1 o varianti patogene bialleliche in LZTR1 identificate da test genetici molecolari . Gli approcci ai test possono includere l'uso di un pannello multigene , test seriali a singolo gene e test genomici più completi :

Test genetici molecolari utilizzati nella sindrome di Noonan (NS)

Gene	Proporzione di NS attribuita a varianti patogene nel gene	Proporzione di varianti patogene rilevate con il metodo
Gene	Proporzione di NS attribuita a varianti patogene nel gene	Analisi della sequenza	Analisi di cancellazione / duplicazione mirata al gene
PTPN11	50%	Quasi il 100%	Duplicazione rara , diagnosi di NS interrogata
SOS1	10% -13%	100%	Sconosciuto
RAF1	5%	Quasi il 100%	Un caso segnalato con una duplicazione , diagnosi di NS interrogata Un caso segnalato di una cancellazione
RIT1	5%	100%	Sconosciuto
KRAS	<5%	100%	Sconosciuto
NRAS	8 individui e 4 famiglie	100%	Sconosciuto
BRAF	<2%	100%	Sconosciuto
MAP2K1	<2%	100%	Sconosciuto
LZTR1	Sconosciuto	100%	Sconosciuto
Altri	N / A

Un pannello multigene che include i geni elencati nella Tabella 1 e altri geni di interesse è il test di scelta per un individuo sospettato di avere la sindrome di Noonan. A causa della significativa sovrapposizione fenotipica con la sindrome cardiofaciocutanea e la sindrome di Costello, la maggior parte dei panel disponibili include anche i geni per queste diagnosi. I geni inclusi nel pannello e la sensibilità diagnostica dei test utilizzati per ciascun gene variano in base al laboratorio e possono cambiare nel tempo. Alcuni pannelli multigene possono includere geni non associati alla condizione discussa in questo articolo; pertanto, i clinici devono determinare quale pannello multigene ha maggiori probabilità di identificare la causa genetica della condizione al costo più ragionevole, limitando al contempo l'identificazione di varianti di significato incerto e varianti patogene nei geni che non spiegano il fenotipo sottostante. In alcuni laboratori, le opzioni del pannello possono includere un pannello personalizzato progettato in laboratorio e / o un'analisi dell'esoma focalizzata sul fenotipo personalizzato che include i geni specificati dal medico. I metodi utilizzati in un panel possono includere analisi di sequenze , analisi di eliminazione / duplicazione e / o altri test non basati sul sequenziamento.

Caratteristiche cliniche :

Funzionalità prenatali. L'età paterna avanzata è stata osservata in coorti con NS simplex. I reperti perinatali comuni includono: polidramnios; displasia linfatica incluso aumento della traslucenza nucale e igroma cistico; macrocefalia relativa; e anomalie cardiache e renali. Nei feti cromosomicamente normali con aumento della traslucenza nucale, si stima che il 5% -15% abbia NS associato al PTPN11 .

Crescita. Il peso alla nascita è generalmente normale, sebbene l'edema possa causare un aumento transitorio. I bambini con NS hanno spesso difficoltà di alimentazione. Questo periodo di insuccesso è auto-limitato, sebbene uno scarso aumento di peso possa persistere fino a 18 mesi.

La lunghezza alla nascita è di solito normale. Il fallimento della crescita postnatale è spesso evidente fin dal primo anno di vita. L'altezza media segue quindi il terzo centile da due a quattro anni fino alla pubertà, quando tendono a verificarsi una velocità di crescita inferiore alla media e uno scatto di crescita adolescenziale attenuato. Poiché la maturità ossea è generalmente ritardata, è possibile una crescita prolungata negli anni '20.

L'altezza finale dell'adulto si avvicina al limite inferiore della norma: 161-167 cm nei maschi e 150-155 cm nelle femmine. Le curve di crescita sono state sviluppate da questi dati retrospettivi trasversali. Uno studio suggerisce che il 30% degli individui affetti ha un'altezza all'interno del normale intervallo degli adulti, mentre oltre il 50% delle femmine e quasi il 40% dei maschi hanno un'altezza degli adulti inferiore al terzo centile.

Diminuzione della proteina 3 legante IGF-I e IGF, insieme a basse risposte alla provocazione, suggeriscono un rilascio dell'ormone della crescita alterato o un disturbo dell'ormone della crescita / asse del fattore di crescita simile all'insulina, in molte persone colpite . Una lieve resistenza dell'ormone della crescita correlata a un difetto di segnalazione post-recettore, che può essere parzialmente compensato da un'elevata secrezione dell'ormone della crescita, è riportata in soggetti con NS e una variante patogena PTPN11.

Cardiovascolare. Può esistere una distorsione significativa nella frequenza delle cardiopatie congenite perché in passato molti clinici hanno richiesto la presenza di anomalie cardiache per la diagnosi di NS. La frequenza delle cardiopatie congenite è stimata tra il 50% e l'80%.

La stenosi della valvola polmonare, spesso con displasia, è l'anomalia più comune nella NS, riscontrata nel 20% -50% delle persone colpite ; può essere isolato o associato ad altri difetti cardiovascolari.
La cardiomiopatia ipertrofica si riscontra nel 20-30% dei soggetti con NS. Di solito si presenta all'inizio della vita: l'età media alla diagnosi è di cinque mesi e oltre il 50% delle persone con NS e cardiomiopatia ipertrofica viene diagnosticata entro i sei mesi.
Altri difetti strutturali osservati frequentemente includono difetti del setto atriale e ventricolare, stenosi dell'arteria polmonare del ramo e tetralogia di Fallot. La coartazione dell'aorta è più comune di quanto si pensasse.
Un'anomalia elettrocardiografica è documentata in circa il 90% degli individui con NS e può essere presente senza difetti strutturali concomitanti. Deviazione estrema dell'asse destro con loop QRS frontale in senso antiorario superiore, deviazione dell'asse superiore o sinistro, o hemiblock anteriore sinistro o un pattern RSR nel cavo V1 sono risultati comuni.

Sviluppo psicomotorio. Le prime pietre miliari dello sviluppo possono essere ritardate, probabilmente in parte a causa della combinazione di iperestensibilità articolare e ipotonia. L'età media per sedersi senza supporto è di circa dieci mesi e per camminare è di 21 mesi. Circa il 50% dei bambini in età scolare soddisfa i criteri diagnostici per un disturbo dello sviluppo coordinato e la ridotta destrezza manuale è significativamente correlata al funzionamento intellettuale verbale e non verbale.

La maggior parte dei bambini in età scolare si comporta bene in un normale contesto educativo, ma il 25% ha difficoltà di apprendimento e il 10% -15% richiede un'istruzione speciale. Le capacità intellettuali sono, in generale, lievemente abbassate nei bambini con NS. I punteggi QI inferiori a 70 sono stati osservati nel 6% -23% in tutti gli studi. Gli studi sono in conflitto per quanto riguarda la forza nelle prestazioni verbali e non verbali e non sono emersi schemi chiari. Può esserci una specifica disabilità cognitiva, nel ragionamento verbale o praxico, che richiede una strategia accademica speciale e un collocamento scolastico.

Il deficit di articolazione è comune (72%) ma di solito risponde bene alla logopedia. Il ritardo del linguaggio può essere correlato a perdita dell'udito, disabilità motorie percettive o carenze articolari. L'età media alle prime parole è di circa 15 mesi e le frasi semplici di due parole emergono in media da 31 a 32 mesi.

Uno studio sul fenotipo linguistico di bambini e adulti con NS ha mostrato che le menomazioni del linguaggio in generale sono più comuni nella NS che nella popolazione generale e, quando presenti, sono associate a un rischio più elevato di difficoltà di lettura e ortografia. Il linguaggio è significativamente correlato con cognizione non verbale, capacità uditiva, articolazione, destrezza motoria e memoria fonologica. Nessun aspetto specifico del linguaggio è stato selettivamente influenzato in quelli con NS.

Vi sono prove emergenti che l'attenzione e il funzionamento esecutivo sono una delle sfide neuropsicologiche più comuni per i bambini con NS. Gli studi che si basano su misure di screening piuttosto che su valutazioni diagnostiche complete suggeriscono che i bambini con NS sono ad aumentato rischio di disturbi dello spettro autistico; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche.

Genito-urinario. Anomalie renali, generalmente lievi, sono presenti nell'11% delle persone con NS. La dilatazione del bacino renale è più comune. I sistemi di raccolta duplex, anomalie rotazionali minori, stenosi ureterica distale, ipoplasia renale, agenesi renale unilaterale, ectopia renale unilaterale e cisti bilaterali con cicatrici sono segnalate meno comunemente.

Lo sviluppo puberale maschile e la successiva fertilità possono essere normali, ritardati o inadeguati. La spermatogenesi carente può essere correlata al criptorchidismo, che si nota nel 60-80% dei maschi; tuttavia, uno studio sulla funzione gonadica maschile ha identificato la disfunzione cellulare di Sertoli nei maschi con criptorchidismo e quelli con normale discesa testicolare, suggerendo un difetto intrinseco che porta all'ipogonadismo ipergonadotropico.

La pubertà può essere ritardata nelle femmine, con un'età media al menarca di 14,6 ± 1,17 anni. La fertilità normale è la regola.

Caratteristiche facciali. Le differenze nell'aspetto del viso, sebbene sottili a determinate età, sono una caratteristica clinica chiave:

Nel neonato, fronte alta, ipertelorismo con fessure palpebrali discendenti, orecchie basse, ruotate posteriormente con elica ispessita, un filtro profondamente scanalato con picchi alti e ampi al bordo vermiglio del labbro superiore e un collo corto con eccesso nucale si trovano pelle e attaccatura dei capelli bassa posteriore.
Nell'infanzia, gli occhi sono prominenti, con ragadi palpebrali orizzontali, ipertelorismo e palpebre superiori piene o ptotiche. Il naso ha una radice depressa, una base larga e una punta bulbosa.
Nell'infanzia, l'aspetto del viso è spesso privo di affetto o espressione, come in un individuo con miopatia.
Nell'adolescenza, la forma del viso è un triangolo invertito, largo sulla fronte e affusolato a un mento appuntito. Gli occhi sono meno prominenti e le caratteristiche sono più nitide. Il collo si allunga, accentuando la fettuccia della pelle o la prominenza del muscolo trapezio.
Nell'adulto più anziano, le pieghe nasolabiali sono prominenti e la pelle appare trasparente e rugosa.

Diatesi emorragica. La maggior parte delle persone con NS ha una storia di sanguinamento anormale o ecchimosi. I primi studi hanno riportato che circa un terzo di tutti gli individui con NS hanno uno o più difetti della coagulazione con studi successivi che suggeriscono un tasso più basso di coagulopatia . La coagulopatia può manifestarsi come grave emorragia chirurgica, lividi clinicamente lievi o anomalie di laboratorio senza conseguenze cliniche. Una varietà di piccoli studi ha dimostrato che mentre il 50% -89% di quelli con NS ha una storia di sanguinamento e / o risultati di laboratorio emostatici anormali, solo il 10% -42% ha entrambi.

Linfatico. Varie anomalie linfatiche sono descritte in soggetti con NS. Possono essere localizzati o diffusi, prenatali e / o postnatali. Il linfedema dell'arto dorsale (parte superiore del piede e parte posteriore della mano) è più comune. I risultati meno comuni includono: linfangiectasia intestinale, polmonare o testicolare; versamenti chilo dello spazio pleurico e / o del peritoneo; e linfedema localizzato dello scroto o della vulva.

Le caratteristiche prenatali indicative della sindrome di Noonan, probabilmente di natura linfatica, comprendono: igroma cistico transitorio o persistente, polidramnios e (raramente) idrope fetale.

Oculare. Anomalie oculari tra cui strabismo, errori di rifrazione, ambliopia e nistagmo si verificano fino al 95% degli individui affetti . I cambiamenti del segmento anteriore e del fondo sono meno comuni. Vi sono casi clinici di cheratocono e anomalia di axenfeld.

Dermatologica. Le differenze cutanee, in particolare la cheratosi follicolare sulle superfici degli estensori e sul viso, sono relativamente comuni e possono occasionalmente essere gravi quanto quelle riscontrate nella sindrome cardiofaciocutanea.

Malformazione di Arnold-Chiari I.
L'epatosplenomegalia è frequente; la causa è probabilmente correlata alla mielodisplasia subclinica.
Leucemia mielomonocitica giovanile (JMML). Gli individui con sindrome di Noonan e una variante patogena germinale nella PTPN11 hanno una predisposizione a questa insolita leucemia infantile. In generale, la JMML nella sindrome di Noonan segue un corso più benigno.
Altre neoplasie. Uno studio su individui con sindrome di Noonan causati da una variante patogena in PTPN11 supporta un triplice aumento del rischio di malignità.
- La leucemia linfoblastica acuta (ALL) e la leucemia mieloide acuta (LMA) si riscontrano con maggiore frequenza nella sindrome di Noonan rispetto alla popolazione generale.
- Sono descritti tumori solidi, come rabdomiosarcoma e neuroblastoma. Sono stati segnalati tre rabdomiosarcomi embrionali (ERMS) causati da una variante patogena SOS1 germinale. Uno con ittero ostruttivo riguardava l'ampolla / duodeno biliare; uno la vescica; e uno l'uraco. Sono stati segnalati tre casi aggiuntivi di ERMS e NS (dell'orbita, della vagina e dell'addome); il genotipo non è stato determinato.
Rischio globale di malignità. Kratz et al. Hanno riferito di una coorte di 632 individui con NS confermata molecolarmente (inclusiva della sindrome di Noonan con lentiggini multipli) e hanno trovato quattro casi di JMML, due di tumore al cervello, due di ALL e un neuroblastoma, e hanno calcolato un'incidenza standardizzata per il cancro infantile rapporto di 8,1. Gli individui con NS hanno un rischio otto volte maggiore di sviluppare un cancro infantile rispetto a quelli senza NS.
Disturbi mieloproliferativi, transitori o più fulminanti, possono verificarsi anche nei neonati con sindrome di Noonan.
Sindrome da lesione a cellule giganti simile a Noonan / multipla. I granulomi a cellule giganti e le anomalie ossee e articolari nella sindrome della lesione a cellule giganti simili a Noonan / multiple sono riconosciute come parte dello spettro della sindrome di Noonan. Possono assomigliare al cherubismo, un disturbo autosomico dominante causato da varianti patogene in SH3BP2, lesioni osservate nella neurofibromatosi o lesioni osservate nella sindrome di Ramon con artrite reumatoide giovanile (sinovite poliarticolare pigmentata).

La sindrome da lesione a cellule giganti simile a Noonan / multipla è causata da varianti patogene in PTPN11 e SOS1. Una famiglia con sindrome di Noonan / sindrome da lesione multipla a cellule giganti ha una variante patogena PTPN11 riportata nella sindrome di Noonan senza lesioni a cellule giganti; pertanto, potrebbero essere necessari ulteriori fattori genetici per la proliferazione delle cellule giganti.

Queste lesioni multiple a cellule giganti sono anche riconosciute nelle persone con sindrome cardiofaciocutanea causate dalla mutazione di BRAF e MEK1. Pertanto la disregolazione della via RAS-MAPK rappresenta l'evento molecolare comune e di base che predispone alla formazione di lesioni a cellule giganti, sostenendo l'esistenza della sindrome della lesione a cellule giganti simile a Noonan / multipla come entità separata.

Correlazione genotipo/fenotipo :

PTPN11 . L'analisi di una vasta coorte di soggetti con sindrome di Noonan (NS) ha suggerito che è più probabile trovare varianti patogene PTPN11 quando è presente la stenosi polmonare, mentre la cardiomiopatia ipertrofica è meno diffusa tra gli individui con NS causato daanomalie PTPN11 .

Ulteriori analisi di coorte hanno collegato varianti patogene PTPN11 a bassa statura, deformità del petto, ecchimosi, aspetto facciale caratteristico e criptorchidismo.

La presenza o l'assenza di una variante patogena in PTPN11 non influenza la probabilità di ritardo dello sviluppo, sebbene si dice che gli individui con la variante p.Asn308Asp patogena abbiano maggiori probabilità di ricevere un'istruzione normale.

Le varianti patogene germinali ai codoni 61, 71, 72 e 76 sono significativamente associate alla leucemogenesi e identificano un sottogruppo di individui con NS a rischio di JMML.

Il difetto di segnalazione post-recettore che causa una lieve resistenza all'ormone della crescita in soggetti con NS e una variante patogena PTPN11 porta a una riduzione dell'efficacia del trattamento a breve termine dell'ormone della crescita (GH) in soggetti con una variante patogena PTPN11. Tuttavia, un'attenta revisione dei dati di altezza rivela che gli individui con una variante patogena PTPN11 presentavano una bassa statura più grave e, pertanto, hanno raggiunto un'altezza finale inferiore nonostante un simile aumento di altezza.

È stata segnalata una delezione PTPN11 a tre nucleotidi in-frame (p.Gly60del) in una femmina con gravi caratteristiche della sindrome di Noonan, tra cui idrope fetale e leucemia mielomonocitica giovanile. Il p.Asp61del tre nucleotidi PTPN11 eliminazione è stata riportata anche in un bambino con NS tipici piuttosto che gravi.

SOS1 . Si è concluso che il fenotipo in 22 soggetti con NS che avevano una variante patogena SOS1 rientrava nello spettro di NS, ma ha sottolineato la più frequente insorgenza di anomalie ectodermiche e una maggiore probabilità di sviluppo normale e statura in questi individui rispetto ad altri con NS. In un documento di accompagnamento, è stato riferito che 14 individui con NS che avevano una variante patogena SOS1 non differivano nello sviluppo e nella statura da altri individui con NS. Difetti del setto cardiaco sono stati riscontrati più frequentemente rispetto ai soggetti con NS e varianti patogene nella PTPN11. Lo studio non ha fatto menzione specifica dei risultati ectodermici.

Si è studiato le capacità intellettuali nella sindrome di Noonan e riferiscono che gli individui con varianti patogene SOS1 hanno generalmente abilità di livello medio o superiore.

RAF1 . Gli studi sottolineano una sorprendente correlazione con la cardiomiopatia ipertrofica, con il 95% degliindividui affetti con una variante patogena RAF1 che mostra questa caratteristica, rispetto alla prevalenza complessiva nella NS del 18%. Ciò suggerisce che l'ipertrofia patologica dei cardiomiociti si verifica a causa della maggiore segnalazione RAS. Nevi multipli, lentiggini e / o macchie di caffè in scatola sono stati segnalati in un terzo delle persone conNS associata a RAF1 .

KRAS . Il fenotipo associato a varianti patogene in KRAS tende a essere atipico, con maggiore probabilità e gravità della disabilità intellettiva in questi individui rispetto ad altri con NS. Si è riscontata una caratteristica alquanto insolita della craniosinostosi in due probandi non correlati con NS e unavariantepatogena del missenso KRAS .

NRAS . Sono stati segnalati pochi individui con una variante patogena NRAS . Le caratteristiche cliniche sembrano essere tipiche senza nessun fenotipo particolare o distintivo osservato.

BRAF, MAP2K1 . Anche i rari individui con una variante patogena in BRAF o MAP2K1 sembrano avere caratteristiche della sindrome di Noonan classica, sebbene con manifestazioni ectodermiche floride.

RIT1. Rispetto alla prevalenza della cardiomiopatia ipertrofica nel NS (20%), vi è una sovrarappresentanza dell'HCM negli individui con una variante patogena nel RIT1

(70% -75%). L'analisi degliindividui affetti suggerisce anche un'alta prevalenza di anomalie perinatali, alto peso alla nascita, relativa macrocefalia, capelli ricci, iperpigmentazione, palmi e suole rugose ma una bassa prevalenza di bassa statura, deformità del petto o disabilità intellettiva.

LZTR1 . Complessivamente, le caratteristiche riportate negli individui con NS causate davarianti patogene eterozigoti o bialleliche in LZTR1 sono quelle comunemente osservate negli individui con NS di altre cause genetiche, tra cui caratteristiche facciali tipiche, stenosi della valvola polmonare, cardiomiopatia ipertrofica, bassa statura e ritardo dello sviluppo . Una valutazione più approfondita del fenotipo di quelli con una variante patogena eterozigoteo varianti patogene bialleliche in LZTR1 suggerisce una maggiore prevalenza della cardiomiopatia ipertrofica in quelli con varianti patogene bialleliche (19/26 con varianti patogene bialleliche vs 5/26 con un patogeno eterozigote variante).

Modalità di ereditarietà :

Sindrome Noonan (NS) causata da varianti patogeni in BRAF , KRAS , MAP2K1 , NRAS , PTPN11 , RAF1 , RIT1 o SOS1 è trasmessa in maniera autosomica dominante.

Sindrome di Noonan: geni e database

Gene	Locus cromosomico	Proteina	Database specifici del locus	HGMD	ClinVar
BRAF	7q34	Serina / treonina-proteina chinasi B-raf	Database BRAF	BRAF	BRAF
KRAS	12p12 .1	GTPase KRas	Database KRAS	KRAS	KRAS
LZTR1	22q11 .21	Regolatore trascrizionale simil-leucina con cerniera	LZTR1 @ LOVD	LZTR1	LZTR1
MAP2K1	15q22 .31	Proteina chinasi chinasi 1 attivata dal mitogeno a doppia specificità	MAP2K1 @ LOVD	MAP2K1	MAP2K1
NRAS	1p13 .2	GTPase NRas	Database NRAS NRASbase: Registro delle mutazioni per la sindrome linfoproliferativa autoimmune di tipo IV	NRAS	NRAS
PTPN11	12q24 .13	Tipo 11 di non recettore fosfatasi-tirosina-proteina	Database PTPN11 Base PTPN11 : database per mutazioni patogene nel dominio SHP-2 SH2	PTPN11	PTPN11
RAF1	3p25 .2	RAF proto-oncogene serina / treonina-proteina chinasi		RAF1	RAF1
RIT1	1q22	Rit1 proteica legante GTP		RIT1	RIT1
SOS1	2p22 .1	Figlio di sette omologhi 1	Database SOS1	SOS1	SOS1