MORBO DI BASEDOW

Il Morbo di Basedow è una forma di ipertiroidismo ovvero una condizione caratterizzata da un aumento dell’attività secretoria di iodotironine da parte della tiroide, associato o no a tireotossicosi (espressione dell’azione tossica delle iodotironine a livello tissutale). Dal punto di vista fisiopatologico, si distinguono :

Sintomi tireogeni : sono riproducibili sperimentalmente con la somministrazione di ormoni tiroidei e tendono a regredire con l’assunzione di tireostatici (ipermetabolismo, sintomatologia cardio-circolatoria, digestiva, muscolare, turbe neuropsichiatriche, aspetti oculo-palpebrali).

Sintomi extratireogeni : non sono evocabili con la somministrazione di ormoni tiroidei e non risultano suscettibili di correzione con tireostatici (esoftalmo, mixedema pretibiale, acropatia, alcune turbe neuropsichiche).

La malattia di Graves-Basedow è una sindrome caratterizzata da ipertiroidismo e gozzo, talora da oftalmopatia (orbitopatia) e raramente da dermopatia (mixedema pretibiale). I termini “malattia di Graves” e “ipertiroidismo” non sono sinonimi, dal momento che:

– molti soggetti affetti da oftalmopatia di Graves non hanno un ipertiroidismo;
– oltre alla malattia di Graves, sussistono numerose altre cause di ipertiroidismo (gozzo multinodulare tossico, adenoma di Plummer, tiroidite in fase dismissiva, tireopatia da amiodarone assunzione factitia di ormoni tiroidei, resistenza periferica agli ormoni tiroidei, adenoma ipofisario TSH-secernente.

EPIDEMIOLOGIA :

La prevalenza della malattia di Graves è stimata intorno all’1.85%. La patologia rende conto del 60-80% di tutti gli ipertiroidismi, con una frequenza nettamente superiore nel sesso femminile ed un picco di incidenza compreso tra i 40 e i 60 anni.

EZIOPATOGENESI :

La malattia di Graves è causata dalla presenza di autoanticorpi stimolanti il recettore del TSH (TsAb) che, attivando il recettore, determinano un aumento della sintesi e della secrezione degli ormoni tiroidei e causano pertanto l’insorgenza del gozzo diffuso. E’ stato dimostrato in vitro che i linfociti presenti a livello del tessuto tiroideo producono spontaneamente autoanticorpi, tra cui le TsAb . La tiroide risulta pertanto essere il sito di maggiore produzione di anticorpi nei pazienti con tireopatia autoimmune, come dimostrato anche dalla riduzione in circolo del titolo anticorpale dopo trattamento con tireostatici, dopo chirurgica e dopo radioablazione.

TsAb: Circa 50 anni fa, nel siero dei pazienti con morbo di Basedow fu individuato un fattore denominato LATS (long-acting thyroid stimulator), cosiddetto in quanto esercitava uno stimolo sulla tiroide più duraturo di quello del TSH. Si è dimostrato in seguito che il LATS è un’immunoglobulina diretta contro il recettore del TSH e che inibisce il legame del TSH sulla membrana del tireocita. Proprio come il TSH, anche il LATS è in grado di attivarne il recettore, stimolando l’adenilato ciclasi, aumentando la captazione di iodio e la sintesi e la secrezione degli ormoni tiroidei, determinando peraltro un aumento del volume della tiroide.

Gli anticorpi anti recettore del TSH appartengono alla sottoclasse IgG1 (sono dunque oligoclonali, a differenza degli anticorpi antiTg e antiTPO che sono policlonali), sono specifici per la malattia di Graves e la grande maggior parte dei pazienti affetti presentano dei livelli sierici dosabili di anticorpi quando misurati con metodiche sensibili.
L’infiltrazione linfocitaria e la presenza di anticorpi anti Tg e antiTPO sia nella tiroidite di Hashimoto che nella malattia di Graves confermano l’eziopatogenesi autoimmune di entrambi i disordini. Inoltre, è noto che l’ipertiroidismo da morbo di Basedow può virare a tiroidite di Hashimoto e ipotiroidismo, e viceversa (6, 7). Ulteriore conferma deriva dalla coesistenza, in membri della stessa famiglia, di soggetti affetti da morbo di Basedow e di soggetti affetti da tiroidite cronica autoimmune.

Sono stati individuati e proposti diversi fattori che possono predisporre a sviluppare la malattia di Graves, come:
- suscettibilità genetica: correlata al sistema HLA

- infezioni: attraverso meccanismi di mimesi molecolare

- stress: induce un effetto immunosoppressivo mediato dal cortisolo, che ha come rebound un’iperattività immune

- steroidi sessuali: la prevalenza è maggiore nelle donne per effetto degli estrogeni, che inducono maggiore reattività autoimmune

- gravidanza: la malattia di Graves non è comune in gravidanza, poiché l’ipertiroidismo è associato a riduzione della fertilità. Tuttavia, in corso di gravidanza, l’azione sia dei linfociti B che T è ridotta e questa condizione di immunosoppressione può determinare, in rebound, l’insorgenza di tireopatie autoimmuni nel post-partum

- fumo: è un fattore di rischio per la malattia di Graves e aggrava l’oftalmopatia

- farmaci: l’assunzione di iodio e di amiodarone può favorire l’insorgenza della malattia di Graves 

ANATOMIA PATOLOGICA :

L’aspetto istologico della ghiandola tiroidea nel morbo di Basedow è caratterizzato da un’iperplasia follicolare, un’irregolare e multifocale infiltrazione linfocitaria e sporadici centri germinativi linfocitari. La maggioranza dei linfociti intratiroidei è costituita da cellule T e la presenza di centri germinativi a cellule B è molto meno costante che nella tiroidite di Hashimoto. Le dimensioni dei tireociti correlano con l’intensità dlel’infiltrato linfocitario, avallando l’ipotesi di una stimolazione cellulare da parte dei linfociti B secernenti TsAb

CLINICA : 

L’esordio del morbo di Basedow è spesso insidioso: spesso i sintomi sono poco specifici e non è raro che la malattia evolva rapidamente dopo periodi di stress emotivo. La malattia è caratterizzata da nervosismo, irritabilità, insonnia, ipercinesia, tremori, palpitazioni, dispnea da sforzo, fasi di depressione e astenia, dimagrimento, polifagia, alterazioni del ciclo mestruale, diarrea. Rispetto a questa sintomatologia iniziale, molto variabile è l’epoca di comparsa del gozzo e di uno dei segni più caratteristici della malattia, la facies basedowiana. Quest’ultima si caratterizza per l’espressione “ansiosa” del volto, dovuta soprattutto alle alterazioni oculo-palpebrali: esoftalmo, segno di Dalrymple (ampliamento delle rime palpebrali), segno di Stellwag (rarità dell’ammiccamento), segno di Graefe (mancato abbassamento della palpebra superiore nello sguardo verso il basso), edema palpebrale. La malattia si accompagna a labilità emotiva e alterazioni del tono neurovegetativo, come l’improvviso viraggio del colorito cutaneo dal pallido al rosso per lo scarso controllo della motilità vascolare.

Tiroide: la ghiandola è caratterizzata dal gozzo diffuso determinato dal processo iperplastico. Si presenta di consistenza parenchimatosa e uniforme. La cute sovrastante manifesta iperestesia (segno di Lian) e vasodilatazione da accentuata reattività vascolare (segno di Maranon o del dermografismo rosso sulla regione tiroidea). All’auscultazione si può percepire un soffio sistolico diffuso (autoctono, cioè udibile anche dove non sono apprezzabili rumori cardiaci), dovuto all’iperaffluso ematico locale dipendente dalla ricca vascolarizzazione della tiroide basedowiana e da alterazioni emodinamiche del circolo.

Alterazioni oculo-palpebrali: La prima distinzione deve essere posta tra la retrazione spastica della palpebra superiore, attribuita principalmente all’ipertonia dell’elevatore della palpebra superiore (correlata aumento del tono simpatico e sensibile al trattamento con tireostatici) e l’esoftalmo vero (uno dei segni dell’oftalmopatia di Graves) determinato dall’aumento di volume dei tessuti retrobulbari e dall’incremento della tensione delle orbite dovuta all’azione collagenotropica di fattori umorali. (Prenota una visita oculistica).
La patogenesi dell’oftalmopatia non è ancora chiara. Il volume sia dei muscoli estrinseci dell’occhio che del tessuto connettivale e adiposo retrorbitario tende ad aumentare a causa dell’infiammazione e dell’accumulo di glicosaminoglicani (GAG), soprattutto di acido ialuronico.

La secrezione di GAG da parte dei fibroblasti è indotta da citochine quali il TNF α e l’INF γ , che attivano i linfociti T ed esercitano un ruolo importante nel processo infiammatorio.
Fattori di rischio dell’oftalmopatia sono la suscettibilità genetica, il sesso femminile, il fumo e il tipo di trattamento della malattia di Graves. E’ stato infatti dimostrato che la terapia radiometabolica può comportare un peggioramento dell’oftalmopatia rispetto ai farmaci tireostatici o alla tiroidectomia.
L’esoftalmo si accompagna nei basedowiani alla pigmentazione bruna della cute del volto, soprattutto in sede periorbitaria (segno di Jellineck), da iperemia congiuntivale, specialmente pericheratica e con la disposizione a croce dell’inserzione dei muscoli retti (segno di Topolanski). Turbe della motilità oculare associate: difetto della capacità di convergenza dei globi oculari nella visione ravvicinata (segno di Moebius), movimento oscillatorio del bulbo oculare rilevabile a palpebre chiuse (segno di Inglese), scosse di nistagmo spontaneo (segno di Sattler) e di nistagmo provocato dalla direzione laterale dello sguardo (segno di Sainton), fugace strabismo divergente nel rapido cambiamento di direzione dello sguardo in direzione latero-frontale (segno di Suker). Queste turbe vengono attribuite sia a fenomeni meccanici che alla miopatia tireotossica. L’esoftalmo può presentarsi, seppur raramente, nella più grave forma di esoftalmo maligno, che può compromettere la funzione visiva e determinare complicanze trofiche ed infettive. E’ descritto anche nei soggetti in remissione, dopo ognuna delle modalità terapeutiche. E’ caratterizzato da dolore, lacrimazione, intensa fotofobia. La protrusione oculare è rilevante, con frequente prominenza da un lato, imponente è l’edema orbitario-palpebrale. La mancata chiusura palpebrale favorisce l’isorgenza di cheratiti, fenomeni flogistici, con iperemia e chemosi congiuntivale, distrofie corneali, fino al quadro della panoftalmite. Frequenti i disturbi della motilità oculare (oftalmoplegia esoftalmica).

Apparato cardiovascolare: I sintomi cardiocircolatori figurano come le manifestazioni più salienti dell’ipertiroidismo. Sono correlati all’ipertiroxinemia, sia per un’azione diretta su vasi e miocardio che per azione indiretta, mediata dai meccanismi cardiocircolatori secondari alle alterazioni metaboliche e neurovegetative. I segni più importanti della cardiopatia tireotossica sono l’aumento della frequenza cardiaca e della gittata sistolica, la riduzione delle resistenze periferiche da vasodilatazione arteriolo-capillare (con conseguente aumento della pressione differenziale), l’ipervolemia, l’aumento del lavoro cardiaco e del ritorno venoso, la ridotta utilizzazione dell’ossigeno. A questo quadro si accompagnano sintomi soggettivi, come la dispnea e il cardiopalmo, e i disturbi del ritmo. Il disordine più frequente è la fibrillazione atriale, che può presentarsi in forma cronica (più frequente negli anziani e in genere associata a cardiopatia organica) o parossistica (più frequente nei giovani, si presenta anche in assenza di alterazioni anatomiche del cuore).

Lo scompenso cardiocircolatorio è un’evenienza rara nei soggetti giovani, soprattutto in assenza di una cardiopatia organica, mentre compare con maggiore frequenza negli anziani e negli ipertiroidismi di vecchia data.

Sintomatologia neuropsichica e muscolare :

E’ caratterizzata da uno stato d’ansia, di irrequietezza psicomotoria, iperemotività, labilità neuropsichica e insonnia. Segno caratteristico è il tremore, soprattutto a carico degli arti, particolarmente evidente a braccia protese e divaricate, facilmente distinguibili dagli altri tremori patologici (Parkinson, senili, nevrotici) per il carattere di fini tremori. I riflessi cutanei e tendinei sono esaltati. Frequenti, soprattutto nel sesso femminile, sono i sintomi psicotici a carattere fobico. Alterazioni del trofismo e della forza muscolare sono di riscontro pressoché costante in tutte le sindromi ipertiroidee. Le masse muscolari sono in genere ipertrofiche, anche se in alcuni distretti appaiono pseudoipertrofiche per effetto dell’imbibizione tissutale e di degenerazione grassa. Altre alterazioni si accompagnano frequentemente: astenia, adinamia, facile affaticabilità. La sofferenza può essere sistemica ma in genere i distretti preferenzialmente colpiti sono il cingolo scapolare, pelvico, degli arti inferiori e i piccoli muscoli della mano.

DIAGNOSI : 

La diagnosi di morbo di Basedow deriva dal raffronto del quadro clinico con gli esami di laboratorio e strumentali. In pazienti con forme di ipertiroidismo subclinico, la sintomatologia può essere più sfumata ed interessare pochi organi e sistemi. Segni e sintomi isolati che devono indurre un sospetto di ipertiroidismo sono la perdita di peso, l’insorgenza di fibrillazione atriale, la presenza di miopatia e di alterazioni del ciclo mestruale nelle donne. Si calcola che l’ipertiroidismo sublinico, inteso come normali livelli di FT3 ed FT4 con valori soppressi di TSH, sia associato ad un aumento di circa 3 volte dell’insorgenza di fibrillazione atriale negli anziani e sia responsabile dal 3 al 13% delle fibrillazioni atriali neodiagnosticate.

Altre condizioni che suggeriscono l’ipotesi di ipertiroidismo sono l’osteoporosi, l’ipercalcemia, lo scompenso cardiaco, extrasistoli atriali, dispnea, peggioramento del controllo glicemico in pazienti diabetici. La malattia di Graves si accompagna al reperto obiettivo di gozzo diffuso e, in circa il 40% dei casi, ad oftalmopatia.

La diagnosi di ipertiroidismo è confermata dal rilievo laboratoristico di un eccesso di ormoni tiroidei. Il riscontro di valori di TSH adeguatamente soppressi è utile nell’escludere l’ipertiroidismo con inappropriata secrezione di TSH, dovuto a resistenza periferica agli ormoni tiroidei o, molto più raramente, ad adenomi ipofisari TSH-secernenti.
La maggior parte dei pazienti con morbo di Basedow presenta un aumento sierico di FT3 superiore all’FT4, dovuto sia ad un’eccessiva produzione e secrezione ghiandolare di triiodiotironina che ad un aumento della conversione extratiroidea di T4 in T3 (T3 tossicosi). Questo quadro di laboratorio si differenzia dall’ipertiroidismo indotto da amiodarone, in cui prevale una T4 tossicosi da ridotta conversione periferica.
Il quadro di laboratorio si completa con il dosaggio degli anticorpi anti recettore del TSH (TsAb), che nella grande maggioranza dei casi, risultano elevati. Altri indici biochimici caratteristici sono l’aumento dell’SHBG, la riduzione della colesterolemia e la positività degli anticorpi antiTG e antiTPO.

La scintigrafia tiroidea con curva di captazione, che evidenzia un aumento diffuso della captazione del 131I, è utile nella diagnosi differenziale con altre forme di ipertiroidismo, come la fase di dismissione della tiroidite cronica (“hashitossicosi”) e della tiroidite subacuta, tipicamente a bassa captazione. La corretta esecuzione della scintigrafia deve contemplare un adeguato wash-out farmacologico da sostanze iodate (sale iodato, Iodosan, mezzi di contrasto iodati, amiodarone, alcune creme cosmetiche ed alcune tinture per capelli) che possono interferire riducendo la captazione tiroidea del tracciante.
L’ecografia tiroidea conferma l’iperplasia ghiandolare (gozzo diffuso) ed il completamento con power-doppler documenta un aumento della vascolarizzazione che abitualmente determina il caratteristico quadro di “inferno tiroideo”.

TERAPIA

Il fondamento terapeutico della morbo di Basedow è la riduzione dell’attività ormonale, che può essere attuata con tre possibili strategie: farmaci, chirurgia, radioiodio. Dal momento che la malattia, a base autoimmunitaria, ha fasi spontanee di remissione, sembra logico preferire, almeno inizialmente, la terapia medica con tionamidi che non comporta irreversibili alterazioni della tiroide e che sembra interferire favorevolmente con i meccanismi patogenetici dell’affezione

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Misure generali, finchè l’ipertiroidismo non è corretto, sono:
– evitare attività fisica intensa; riposo a letto nei casi gravi;
– dieta ipercalorica, iperproteica, ipervitaminica; evitare fumo e caffè; evitare il sale iodato o altre fonti di supplementazione di iodio (alcuni integratori, dentifrici, collutori);
– sedazione, se necessaria, con benzodiazepine;
– trattamento della tachicardia o aritmie (beta-bloccanti o, se controindicati, verapamil) e dell’insufficienza congestizia (diuretici e digitale), quando presenti.

Data : 16/04/2018

Lo Staff / The Staff 

American Europen Medical Center 

(americaneuropeanmedicalcenter.blogspot.com) 

Direttore del sito : Daniel Viennese